長久以來，我國藥物研發創新回報不及預期。我國醫藥市場規模大，但創新藥占比較低，醫藥創新鏈、產業鏈、資金鏈、人才鏈尚未實現深度融合，企業研發成本高，回報周期長，藥物研發一直陷于“雙十定律”——研發費用10億美元，研發周期10年。一段時間內，坊間都在開始討論“中國要不要自己搞創新藥”的問題，跟在別人后面搞“仿創”似乎性價比更高。但最近國家發改委給了一個明確的答案，國家沒有放棄創新藥，發布了《關于全鏈條支持創新藥發展實施方案的征求意見稿》，旨在通過政策引導和支持，全面促進創新藥全鏈條關鍵環節。

　　近些年，越來越多的的藥企將希望寄托在AI制藥上，希望可以大幅減少藥物研發的時間和成本。根據智藥局數據監測，僅在2024年2月，全球就共有10家AI制藥相關企業完成了新一輪融資，披露總金額約32.71億人民幣。其中，有3家中國AI制藥企業也獲得了新一輪融資。

　　但AI制藥仍面臨短期內難以克服的挑戰，其中關鍵的難題之一就是由于多數AI制藥公司依賴于公開渠道的數據資源，例如醫學文獻、公開靶點數據庫等，因此，他們很難獲取高質量的數據，而這些數據決定了AI模型輸出結果的準確性。為應對這一挑戰，AI制藥企業要么選擇自建實驗室并發展獨立研發管線，要么與大型藥企建立合作關系以共享部分核心數據，但無論是自建路線還是共享路線，都對AI制藥企業的資金儲備和技術能力提出了更大的挑戰。

　　盡管如此也有特例存在，美國制藥公司Relay Therapeutics就創新性的繞開了這個關鍵難題。

　　讓Relay在全球制藥界一戰成名的故事是，作為一家初創公司，Relay僅用18 個月、不到 1 億美金就確認了一款膽管癌治療藥物 RLY-4008 的結構，這樣的研發效率一下打破了多年來“雙十定律”的禁錮。目前，RLY-4008已獲得美國FDA和EMA的CCA孤兒藥指定。得益于RLY-4008以及RLY-2608、GDC-1971等管線的亮眼研發表現，Relay于2020年7月順利登陸納斯達克，據稱也是全球第二家上市AI藥物研發公司。

　　究竟為何困擾全球制藥業多年的研發效率低的問題，能被一家初創公司迅速攻克?

　　Relay的崛起還得歸功于基因組、計算、實驗三大領域應用科學的突破和創新。隨著2003年人類基因組計劃的完成，人們對遺傳變異、蛋白質功能障礙和疾病病理學之間聯系的理解不斷進步，加上近些年計算能力和實驗技術的更新迭代，為Relay這樣一家以計算和實驗相結合的研究方法為核心的新型AI制藥公司的出現鋪平了所有道路。

　　當然很顯然的，當時也有許多其它的AI制藥團隊把握了這樣的時代窗口機遇在進行創業，不過真正促成Relay成功的是因素是，它不僅是把握了天時地利，更重要的是在它的背后隱藏著一件“殺手锏”，支撐著它把計算+實驗相結合的創新藥物設計技術路徑真正地在實踐中跑通。

　　在醫藥研發領域，基于結構的藥物設計(SBDD)是新藥開發的關鍵技術路徑之一。通過解析目標蛋白質的三維結構，研究人員能夠精確地設計和優化藥物分子，以提高其對特定生物靶標的親和力和選擇性，從而增加藥物的功效和安全性。但完全基于蛋白質結構靜態圖像的SBDD方法限制了準確理解蛋白質在自然狀態下的動態行為的能力，眾所周知，蛋白質具有特定的氨基酸序列以及獨特的分子結構，且不斷運動，對于動態結構功能關系的理解的確實在很大程度上阻礙了藥物的設計。

　　Relay則創新性的提出了基于運動的藥物設計(Motion Based Drug Design(TM)，MBDD)的技術路徑。Relay通過MBDD的方式，將行業內對于蛋白質靶點的理解從過去的靜態視圖轉變為基于蛋白質運動的動態視圖，在突變蛋白中發現新的變構袋，對“難成藥靶點”進行研發，從臨床的角度進行差異化項目布局。

　　圖片來源：Relay官方

　　但是，要看到動起來的蛋白質是很難的，目前唯一可行的研究方法是依賴高性能計算機進行模擬計算的分子動力學方法。但是，人體內典型的大分子蛋白質往往由幾十萬到上百萬個原子構成，傳統的分子動力學模擬方法計算一個100萬原子的蛋白質運動0.001秒的“影片”，哪怕用上1000顆主流CPU并行計算，都需要耗費超過100年的時間。

　　為解決蛋白質分子動力學計算時間過長的問題，Relay開創性地構建了基于運動的藥物設計平臺——Dynamo Platform，集成了8種實驗技術和8種計算方法，可以對蛋白運動進行檢測和計算，從而進行創新藥物設計。因此，Relay宣稱自己將傳統的SBDD升級為新一代的基于動力的藥物設計MBDD。

　　而隱藏在Dynamo平臺背后，真正幫助Relay突破長時間大尺度分子動力學模擬計算瓶頸、支撐它利用動態蛋白質結構發現突變蛋白質上結合口袋的“殺手锏”，其實是D.E. Shaw Research發明的安騰超級計算機(Anton)。

　　安騰超級計算機是一臺特殊設計的、功能單一的專用超級計算機，被奉為美國的國寶級超算，以一己之力讓美國在生物計算領域維持了十幾年的統治地位。安騰超算采用了以ASIC芯片架構為核心的專用超算而非通用超算的技術發展路線，它被設計出來的目的只有一個：令分子動力學模擬運算得更快。而分子動力學模擬算法，就是前面提到的對生命科學研究和生物制藥研發具有至關重要意義的研究算法，它也是目前唯一能夠在微觀層面揭示蛋白質動態運動特性的研究方法。與走在同樣路線上只能采用傳統計算資源(例如CPU/GPU/云計算等)的競爭對手相比相比，安騰超算賦予了Relay模擬更大體系規模、更長仿真時長的生物大分子運動的能力。

　　D.E. Shaw Research 安騰超級計算機   圖片來源：網絡

　　因此，在安騰超算的助力下，Relay在發展的過程中并不曾陷入過AI制藥難以提升計算效率、或者缺乏高質量數據源的困局。專注解決分子動力學計算的超算安騰(Anton)采用了物理驅動的技術路線，基于物理定律來解釋和預測生物系統的行為，就可以完全不依賴于先驗的數據，還具備“天然準”的優勢。安騰超算只需要知道蛋白質大分子的氨基酸序列，基于其初始三維結構狀態和一系列環境參數的輸入，就可以對蛋白質的結構變化和功能進行預測和研究，并且對于研究過程中的每一步都可以對數據進行分析和解釋。

　　以上文提到的RLY-4008為例，RLY-4008是一種選擇性成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)口服小分子抑制劑。FGFR2是一種在某些癌癥中經常發生突變的受體酪氨酸激酶，是FGFR家族的四個成員之一，這組蛋白具有高度相似的蛋白質序列和特性。當前一些非選擇性泛FGFR抑制劑已在攜帶FGFR2基因融合的肝內膽管癌(CCA)患者中證明了臨床概念驗證，但由于這些療法同時對FGFR1和FGFR4具有抑制性，會不可避免地引起高磷酸血癥和腹瀉等副作用。

　　如果采用SBDD的研發方式，比較靜態X射線晶體結構時，FGFR1和FGFR2之間存在高度的結構相似性，很難做出區別二者的選擇性假設。通過安騰超算支撐的Dynamo研發平臺的動態三維仿真能力，Relay通過長時間尺度的分子動力學模擬發現了FGFR1和FGFR2蛋白結構的動態差異：二者的蛋白結構上都存在一個規律地上下開合的片段，但該片段在FGFR1蛋白上開合的頻率卻明顯高于FGFR2，這個發現使得Relay能夠專門設計小分子藥物，使其與FGFR1在該位置上結合后會脫落下來，但與FGFR2卻可以在該位置緊密結合，從而實現對FGFR2的抑制。

　　圖片來源：Relay官方

　　據Relay公開的人體臨床試驗初步數據顯示，RLY-4008對FGFR2具有明顯的抑制作用，并且不受到脫靶毒性的限制(如高磷酸血癥)。2023年5月26號公布的最新數據顯示，臨床二期推薦劑量為70mg QD;在分組FGFRi-naïve CCA f/r中，客觀緩解率(ORR)高達55%;在分組Prior-FGFRi CCA f/r中，ORR只有14%;說明接受過FGFRi治療的患者中，ORR下降比較明顯，在不同劑量下，最常見的TRAEs是低級別PPE(57%)、口炎(56%)、口干(38%)、脫發(28%)和眼干(22%)。

　　公開資料顯示，傳統研發路線從Hit(先導化合物發現)到Lead(先導化合物優化)一般需要3-5年時間，而由于安騰超算的助力，Relay可以縮短到18-24個月，即1年半到2年，并且篩選出的化學系列更多，這樣可以覆蓋更多IP領域。

　　中國科學院生命科學和醫學學部院士、結構生物學家顏寧曾談到，“希望AI下一步可以解決分子動力學模擬對于很多生物過程無能為力的問題”。從Relay的成功經歷來看，正是憑借超級計算機安騰的強力支撐，Relay才能夠實現創新的藥物設計路線，基本驗證了以分子動力學為特色的藥物發現平臺可以對創新藥物的開發起到的巨大推動作用。因此，國內的創新藥企業也可以換種解題思路，借力高性能計算結合實驗的新研發范式，激發更多創新藥物研發的可能性。